以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法在过去10年间为癌症治疗带来了巨大改变。在经历了PD-1的颠覆性成功后，科学界及产业界也一直在挖掘其它强效靶点。
4月12日，最新发表在Cell杂志上的一篇论文中，复旦大学生物医学研究院许杰团队联合柏全生物（BioTroy Therapeutics）等机构，在全球范围内首次报道了基于全新靶点CD3L1（CD3E ligand 1，ITPRIPL1）的抗体开发工作。该论文涵盖了CD3L1靶点发现与功能研究、药物发现与效果验证、宠物肿瘤治疗、组织病理学分析等完整转化医学研究。CD3L1抗体的问世标志着中国科学家在生物医药领域“从0到1”的原始创新方面取得了又一里程碑。
具体来说，在这项研究中，科学家们首先发现CD3L1的表达具备多方面的独特性质，包括其与PD-L1在肿瘤表达的互斥、在PD-1/PD-L1抗体疗效不佳的肿瘤中高表达、在免疫豁免器官睾丸高表达等。进一步的功能研究发现CD3L1对T细胞具有显著的抑制，其在肿瘤中的表达促进肿瘤的免疫逃逸。
分子机制探究表明，CD3L1结合CD3E胞外区，并阻碍ZAP70与ERK的磷酸化，从而对T细胞的初始化激活发挥“刹车”作用。这项发现首次揭示CD3L1是CD3的天然配体，表明TCR/CD3复合物并非以TCR为主的“单极”调控方式，而是TCR和CD3都具有天然调控配体的“双极”工作模式。这一突破性的发现可能对多种基于工程化T细胞受体的疗法（如TCR-T、CAR-T等）产生深远影响。
在揭示CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的基础上，研究团队开发了CD3L1抗体这类全新的免疫检查点阻断剂（ICB），并在多种肿瘤模型中验证了CD3L1抗体激活T细胞及抑制肿瘤生长的作用。鉴于相关种属肿瘤免疫逃逸的共性机制（PD-1抗体对宠物肿瘤治疗显效），研究人员同时利用宠物天然自发肿瘤验证了CD3L1抗体治疗的有效性。
CD3L1的靶点发现及抗体开发，进一步彰显了中国科学家的原始创新能力。值得一提的是，复旦大学在项目的早期阶段就积极投入，致力于靶点级别保护专利的申报，并推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础。
据悉，基于该原创性研究开发的CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验已获美国FDA和中国NMPA许可，目前正处于I期临床研究阶段，患者招募正在进行中。这类first-in-class免疫检查点抑制剂有望为肿瘤免疫治疗带来新的希望，为更多患者带来福音。
许杰，复旦大学生物医学研究院博导、课题组长，长期开展肿瘤免疫疗法研究，发现了CD3L1等新的免疫逃逸机制和靶点，以独立通讯作者在Cell，Nature Biomedical Engineering，Nature Chemcal Biology等期刊发表多篇论文，主导开发的多种全新的肿瘤免疫药物和诊断方法已经进入临床或临床前研究阶段。
医药魔方Pro：首先，能否分享一下发现CD3L1这一原创靶点的前期思考及过程？
近年来免疫治疗靶点接连失利，使人们开始反思靶点发现的底层逻辑。什么才是“有效靶点”应该具备的特征？是能够更显著抑制免疫细胞功能，还是能够对小鼠肿瘤模型有更大影响，或者是具备更清晰作用机制？似乎这些都不足以支撑“这个靶点会在临床上取得成功”。
曾经从事过TP53通路的研究让我体会到生物学机制的复杂性：人们已经花了45年仍未能彻底搞清一个通路的所有功能。既然我们对机制的认知有限，那么就不能被所谓的机制束缚。
抛开传统的靶点发现逻辑，换个思路想，一个非常关键而深刻的问题在于：PD-1/PD-L1这样的有效靶点区别于其他靶点的生物学本质是什么？有人开始注意到PD-L1表达在胎盘最高，而PD-1阻断可能导致小鼠流产，从而推论肿瘤可能主要借助机体内最强的一类免疫抑制机制（即免疫豁免）来实现逃逸。
那么对于已经彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤，在缺少公认的关键通路（如PD-L1/PD-1）作用的情况下，是否借助了其它类似且同等重要的通路？
当我注意到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且同样表达在免疫豁免器官时，决定一探究竟。当时，科学界还没有任何公开的对它的功能研究。这种独立的判断和对既有经验的信心是持续推进项目的原动力。时至今日我可以自豪地说，是我们的团队独立完成了对CD3L1最原创的探索，而这也是我们在专利中主张“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”这样的全球性专利权的合理性基础。
医药魔方Pro：每一个里程碑靶点发现的背后总会有一些“故事”。在发现CD3L1及开发相应抗体的过程中，有哪些令您印象深刻的事情？
许杰博士：独特的靶点发现逻辑为我们带来了与众不同的科学发现，但同时也带来了不小的挑战。在探索新靶点的过程中让我印象比较深刻的是，每个项目在取得实质性突破之前都会遇到瓶颈和艰难的阶段，要想取得突破，就必须克服前人未能克服的困境。
CD3L1的发现就经历过这样的过程，最初的结构预测表明，它不包含类似PD-1或其它免疫检查点所具备的“免疫球蛋白样结构域”，因此这个蛋白容易被忽视。不过我仍然坚持这样的观点：没有人确定免疫调控功能重要的蛋白必须具有怎样的折叠方式，而一些被广泛接受的观点可能是值得商榷的。当我们开始探索CD3L1的功能，迈出实质性的第一步之后，仍然有很多的意外和困惑在等待我们。而今回顾这条曲折狭窄的路时不禁感叹，唯有秉持追求真理和敬畏生命的心，才能够坚持不懈地完成这个发现，并把全新一类的药做出来。
因此，我们应当客观看待原创科研的价值和意义，对发现新靶点的挑战抱有合理的预期，充分认可完成最原始发现的科学家的贡献，从而激励更多的人为全新靶点的发现和相关药物的开发贡献自己的力量。
医药魔方Pro：据了解，CD3L1抗体已在中美获批临床，目前正处于I期临床研究阶段。团队对该项目的整体开发计划是怎样的？
许杰博士：我们考虑将CD3L1抗体开展治疗多种晚期实体瘤的临床研究，由于潜在适用的瘤种比较广泛，相应的临床开发过程可能比较长。因此我们将与国内外较具规模的药企开展合作洽谈，共同推动这一全球化、多瘤种、单药与联用并重的临床开发进程。
医药魔方Pro：2020年，您创办了柏全生物。作为国内少有在肿瘤免疫治疗领域做原创靶点发现及疗法开发的公司，柏全生物在管线方面的整体考虑是怎样的？
许杰博士：我们的整体策略是力求揭示单药起效的肿瘤免疫新靶点，在基础科学发现和药物开发两方面齐头并进，相互促进。似乎这个策略听上去有些违背常理：基础科学发现通常被认为是药物开发的前提，为何要跟药物开发并进？这其实是一个有意思且关键的问题。
实际上人们认识靶点经常需要借助它的调节剂。由于体内的作用因素和过程比较复杂（尤其是肿瘤微环境这个药物发挥作用的场景），人们曾经看到一些药物在临床阶段并没有表现出来临床前观察到的作用，反而出现了一些意外的作用（也可能是有用的作用，并被再次开发）。
因此，与其说是将机制研究后置，不如说是把药物在真实疾病中的作用研究前置，这对临床开发的成功是比较重要的。当然这里说的“真实疾病”更多是指宠物天然自发肿瘤，其并非疾病模型，而是疾病本身，与人类肿瘤的区别仅在于种属不同。PD-1抗体能够治疗宠物肿瘤的事实可能很多研究者已经注意到，其实这为我们从事转化医学研究提供了可借鉴的思路。
医药魔方Pro：在国内做原创靶点发现、原创新药研发，挑战大吗？能否分享一些经验及思考？
许杰博士：在国内或国外做原创靶点发现和原创新药研发都具有极大的挑战，其中，主要的挑战在于靶点的有效性和专利保护这两方面。实际上PD-1这个靶点的研究开发者取得了两方面的成功：1）单药具有突破性疗效，2）专利在欧美等市场具有靶点级别的保护（O药和K药在“专利战”和解后共同被保护）。后来出现的如此之多的肿瘤免疫靶点，实际上没有能够再现其中任何一方面的成就。这两方面的成功实际上是由转化医学成功率和原创的程度分别决定的，也是我们一直在努力的方向。
面对当前肿瘤免疫有效靶点稀缺的主要挑战，我们的团队已经进行了较长时间的探索和积淀，采用差异化的靶点发现逻辑、深入的功能研究、基于天然自发肿瘤治疗的靶点验证、前沿的转化医学开发策略，布局了一系列的全新靶点和相应的药物开发。这些工作会逐步公开，向学术界和工业界呈现柏全生物的风格和创新力。
许杰博士：我相信未来肿瘤免疫领域会有全新的重要靶点出现。这是工业界和学术界长久以来的期待。我们仍然对“下一个PD-1”的出现抱有信心，且愿意通过自己脚踏实地的努力为此贡献力量。
2024年3月28日，第二届医药魔方TOP15榜单发布，柏全生物入选2023中国创新药新锐企业TOP15。
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